Митохондриальная дисфункция является важным звеном патогенеза мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Хотя ингибитор потенциалзависимых анионных каналов митохондрий (VDAC) олесоксим (TRO19622) демонстрирует эффективность в тяжёлых моделях МДД, его действие на классическую модель mdx-мышей с мягким фенотипом неясно. Олесоксим вводили 4-недельным mdx-мышам (20 мг/кг через день, 4 нед) и оценивали ключевые параметры митохондриальной функции и мышечной патологии. Установлено, что олесоксим не оказывает влияния на нарушенное окислительное фосфорилирование, кальциевый гомеостаз и ультраструктуру митохондрий, не снижает уровни окислительного (4-HNE) и протеотоксического (активность кальпаинов) стресса, не улучшает гистопатологию и функциональные показатели мышц. Полученные результаты демонстрируют, что в отличие от тяжёлых моделей МДД олесоксим не проявляет терапевтической эффективности в модели mdx-мышей. Эффективность митохондриально-направленной терапии на основе ингибиторов VDAC критически зависит от исходной тяжести митохондриальной дисфункции, что необходимо учитывать при доклинической оценке потенциальных терапевтических агентов.

Mitochondrial dysfunction is an important component of the pathogenesis of Duchenne muscular dystrophy (DMD). Although the mitochondrial voltage-dependent anion channel (VDAC) inhibitor olesoxime (TRO19622) has demonstrated efficacy in severe DMD model, its effects in the classic mdx mouse model with a mild phenotype remained unclear. In this study, we administered olesoxime to 4-week-old mdx mice (20 mg/kg every other day for 4 weeks) and evaluated key parameters of mitochondrial function and muscle pathology. We found that olesoxime did not affect impaired oxidative phosphorylation, calcium homeostasis, or mitochondrial ultrastructure, did not reduce oxidative (4-HNE) or proteotoxic (calpain activity) stress levels, and did not improve histopathology or muscle functional indicators. These results demonstrate that, unlike in severe DMD model, olesoxime does not exhibit therapeutic efficacy in the mdx mouse model. This study confirms that the effectiveness of mitochondria-targeted therapy based on VDAC inhibitors critically depends on the initial severity of mitochondrial dysfunction, which must be considered during preclinical evaluation of potential therapeutic agents.