Представлен способ получения и физико-химические характеристики нового оригинального производного изотиомочевины и коричной кислоты Т1114 — α-циано-4-гидроксициннамата 1-циклогексаноил-2-этилизотиомочевины. В исследованиях цитотоксической и противоопухолевой активности Т1114 установлено, что совмещение в одной молекулярной структуре NOS-ингибирующего фрагмента (1-циклогексаноил-2-этилизотиомочевины) и MCT-ингибирующего фрагмента (α-циано-4-гидроксикоричной кислоты) в условиях in vitro не модифицировало цитотоксическую активность бифункционального NOS/MCT-ингибитора Т1114. Но в условиях in vivo, при которых ингибирование NOS и MCT воздействует на микроокружение и гипоксические клетки опухоли, такая структурно-функциональная модификация существенно расширяла противоопухолевую активность NOS/MCT-ингибитора. Бифункциональное соединение не только проявило более выраженное антинеобластомное действие, но и предотвратило развитие гипоксической адаптации солидной карциномы Эрлиха и преодолело резистентность рака шейки матки (РШМ-5) мышей. Таким образом, совмещение NOS-ингибирующего, антиваскулогенного и гипоксия-ориентированного токсического действия открывает новые возможности в антиангиогенной терапии злокачественных новообразований.

This work presents the method of synthesis and physicochemical characterization of isothiourea and cinnamic acid original derivative, T1114 — α-cyano-4-hydroxycinnamate 1-cyclohexanoy-l-2-ethylisothiourea. Cytotoxic and antitumor activity studies demonstrate that combining in one molecular structure of NOS-inhibitory fragment (1-cyclohexanoyl-2-ethylisothiourea) and MCT-inhibitory fragment (α-cyano-4-hydroxycinnamic acid) didn't modify cytotoxic activity of bifunctional NOS/MCT-inhibitor T1114 in vitro. But in vivo inhibition of NOS and MCT is able to realize effects on the tumor microenvironment and hypoxic tumor cells. Such structural and functional modification significantly extended the antitumor activity of the new NOS/MCT inhibitor. So this bifunctional compound not only realized a more pronounced antitumor effect, but also prevented the development of hypoxic adaptation of solid Ehrlich carcinoma (SEC) and acquired the ability to overcome the resistance of mouse cervical cancer (CC-5). These data indicate that the combination of NOS-inhibitory, antivasculogenic and hypoxia-oriented toxic effects can create new opportunities in antiangiogenic therapy of malignant neoplasms.