Выявлена ключевая роль гена Sirt1 в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), связанная с влиянием фермента Sirt1 на окислительный стресс и метаболизм гликолипидов. Выявлено снижение экспрессии Sirt1 в печени 16-недельных мышей db/db в сочетании с гепатомегалией и крупными жировыми вакуолями в гепатоцитах. Нокаутирование гена Sirt1 у db/m мышей индуцировало стеатоз печени, достоверно повышался уровень АсАТ в сыворотке крови и уровень триглицеридов в печени и в крови. Патологические изменения в печени мышей db/m с нокаутированным геном были менее выражены слабее, чем у 16-недельных мышей db/db. Выявлено, что окислительный стресс и PGC-1α-опосредованная митохондриальная дисфункция вовлечены в вызванные нокаутированием гена Sirt1 изменения липидного метаболизма при НАЖБП, индуцированной сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Показано, что снижение экспрессии гена Sirt1 играет решающую роль в развитии патологии при СД2-индуцированном нарушении жирового обмена в печени. Таким образом, усиление экспрессии гена Sirt1 может стать новой стратегией ранней профилактики СД2-индуцированной НАЖБП.

The study demonstrated the crucial role of Sirt1 in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) via regulating the oxidative stress and glycolipid metabolism. The 16-week-old genetically diabetic db/db mice were characterized with down-regulated expression of Sirt1 in the liver accompanied by hepatomegaly and a larger size of fat vacuoles in hepatocytes. In reference db/m mice, silencing Sirt1 gene induced hepatic steatosis and significantly increased serum AST. Additionally, triglycerides were elevated in blood and liver of these mice. However, all pathological changes in the liver of db/m+Sirt1-shRNA mice were relatively weaker in comparison with those observed in 16-week-old db/db mice. Further experiments showed that oxidative stress and PGC-1α-mediated mitochondrial dysfunction are implicated in pathological changes of lipid metabolism in T2DM-induced NAFLD provoked by Sirt1 silencing. This study showed that down-regulation of Sirt1 expression plays the key role in pathological processes developed during T2DM-induced abnormalities of lipid metabolism in the liver. Thus, up-regulation of Sirt1 expression seems to be a promising strategy in early prevention of T2DM-induced NAFLD.