Фармакология и токсикология
Влияние нитроксиалкилсукцинимидов на активность фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата
Л.В.Татьяненко1, О.В.Доброхотова1, М.А.Фадеев1, А.Б.Еремеев1, А.Н.Утенышев1, В.В.Ткачев1, Н.С.Горячев1,2, А.И.Котельников1,2, Б.С.Федоров1 - 297-300
1Институт проблем химической физики РАН, Московская область, Черноголовка, РФ; 2МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, РФ
Исследовано влияние на ферментативную активность фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата (ФДЭцГМФ) N-нитроксиметилсукцинимида (1), N-(2-нитрокси­этил)сукцинимида (2) и N-(3-нитроксипропил)сукцинимида (3) и определена кристал­лическая структура соединения 2. Все исследованные N-нитроксисукцинимиды в диа­пазоне концентраций от 0.1 до 0.001 мМ являются ингибиторами функции ФДЭцГМФ. При этом соединение 2 неконкурентно и обратимо тормозит гидролитическую функцию фермента с Кi=1.7´10—5 М. Константа ингибирования N-(2-нитроксиэтил)никотинамида (препарата сравнения никорандила) составляет 3´10—5 М.
Ключевые слова: фосфодиэстераза цГМФ, N-нитроксиалкилсукцинимиды, ингибиро­вание, рентгеноструктурный анализ
Адрес для корреспонденции: gor_ns@icp.ac.ru Горячев И.С.
The effect of nitroxyalkyl succinimides on activity of cyclic guanosine monophosphate phosphodiesterase
L. V. Tat’yanenko1, O. V. Dobrokhotova1, M. A. Fadeev1, A. B. Eremeev1, A. N. Utyonishev1, V. V. Tkachev1, N. S. Goryachev1,2, A. I. Kotelnikov1,2, and B. S. Fedorov1
1Institute of Problems of Chemical Physics, Russian Academy of Sciences, Chernogolovka, Moscow region, Russia; 2M. V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
The effect of N-nitroxymethyl succinimide (1), N-(2-nitroxyethyl) cuccinimide (2) and N-(3-nitroxypropyl) succinimide (3) on enzymatic activity of cyclic guanosine monophosphate (cCMP) phosphodiesterase has been analyzed and crystal structure of 2 has been determined. It has been shown that all N-nitroxy succinimides studied in this work inhibit the function of cCMP phosphodiesterase in the 0.1 ÷ 0.001mM concentration range. The more effective inhibitor is compound 2, which noncompetitive and reversibly inhibits hydrolytic function of enzyme with Ki=1.7·10-5 М. Inhibition constant for reference compound N-(2-nitroethyl) nicotinamide (Nicorandil) (5) is 3·10-5 М.
Key Words: cGMP phosphodiesterase; N-nitroalkyl succinimides; inhibition; X-ray analysis